Л.Е. Чекулдаева 1 , С.В. Обухова 1 , А.А. Симаков 2 , Л.В. Поляева 1 , Е.И. Рязанова 1
Цель. Изучить возможность усиления антиангинальной эффективности пролонгированных нитратов у больных стабильной стенокардией путем их комплексного применения с триметазидином.
Материал и методы. В исследование были включены 55 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС, стабильная стенокардия). Пациенты рандомизированы в группы приема триметазидина 35 мг 2 раза в сутки (основная группа) и плацебо (контрольная группа) в дополнение к стандартной терапии. Исходно и через 2 мес приема препаратов, и через 2 мес после их отмены у пациентов определяли тяжесть ИБС с оценкой суточной частоты ангинозных приступов, количества потребляемых в неделю таблеток нитроглицерина, физической активности методом парных велоэргометрий с расчетом пороговой мощности и объема выполненной работы.
Результаты. В основной группе по сравнению с контрольной группой отмечали значимое сокращение количества потребляемых больными таблеток нитроглицерина в неделю: через 1 мес — на 61,8%, через 2 мес — на 72,5%. После отмены исследуемых препаратов низкий уровень потребления нитроглицерина в сравнении с исходным (р 1 , S.V. Obuhova 1 , A.A. Simakov 2 , L.V. Poljaeva 1 , E.l. Rjazanova 1
Aim. To study the possibility of enhancing the antianginal effect of long-acting nitrates by their combination with trimetazidine in patients with stable angina.
Material and methods. Patients with ischemic heart disease (IHD, stable angina; n=55) were included into the study. Patients were randomized to receive trimetazidine 35 mg 2 times a day (intervention group) or placebo (control group) in addition to standard therapy. A daily number of angina attacks, amount of short-acting nitroglycerin tablets consumed per week, exercise tolerance by the bicycle ergometry with the calculation of the threshold power and the work capacity were assessed at baseline and after 2 months of the drugs taking, as well as 2 months after the drugs withdrawal.
Results. Significant reduction in nitroglycerin tablets consumption (1 month — by 61.8%, after 2 months — 72.5%, p 2 .
Результаты
По основным клинико-демографическим характеристикам группы были сопоставимы между собой (табл.1). Обращала на себя внимание высокая распространенность курения и артериальной гипертонии. В обеих группах наиболее часто определялся II ФК ХСН. Исследование закончили все пациенты обеих групп. Частота побочных эффектов в обеих группах была одинакова и была представлена, в основном, наличием головной боли.
Таблица 1
Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов
Основная группа (n=28)
Контрольная группа (n=27)
Функциональный класс ХСН,%
Динамика параметров физической толерантности и степени ишемии миокарда больных, отмеченная в ходе исследования, представлена в табл. 2. Исходно на фоне антиангинальной терапии нитратами как в основной, так и в контрольной группах выявлена сниженная толерантность к физической нагрузке (ПМ — 74,6±6,9 Вт и 71,7±5,2 Вт, соответственно). При этом отмечено 8,1±0,4 и 8,7±0,4 периодов ишемии в сутки в основной и контрольной группах, соответственно, и продолжительностью 767,7±22,1 сек/сут и 839,7 ± 20,2 сек/сут, соответственно. Суммарный интеграл смещения сегмента БТ составил, соответственно — 197±5,1 мВхсек/сут и 211,4±6,9 мВхсек/сут. Отношение болевых/безболевых периодов ишемии в сутки в основной группе составило 1,86±0,12, в контрольной -1,97±0,15. Полученные результаты свидетельствовали о недостаточной антиангинальной эффективности потребляемых больными пролонгированных нитратов.
Таблица 2
Динамика параметров физической толерантности и степени ишемии миокарда больных ИБС на фоне терапии в исследуемых группах
А. Э. Багрий, О. А. Приколота, В. А. Ефременко, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Лечение пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) представляет сложную задачу. Важнейшими элементами лечебной стратегии являются:
1) уменьшение выраженности синдрома стенокардии или его устранение, что позволяет существенно улучшить качество жизни больных;
2) применение подходов, позволяющих уменьшить степень выраженности сердечно-сосудистого риска (рис. 1).
Целью настоящей работы явилось рассмотрение возможностей применения в лечении хронической ИБС двух эффективных антиангинальных препаратов — ивабрадина и триметазидина, с учетом опубликованных недавно Рекомендаций по лечению больных со стабильной коронарной болезнью сердца (European Society of Cardiology — ESC, 2013) и со стабильной ИБС (American College of Cardiology/ American Heart Association — ACC/AHA, 2012).
Общий взгляд на новые Рекомендации ESC, 2013 и ACC/ AHA, 2012. Подробное рассмотрение этих документов выходит за рамки данного сообщения. Здесь лишь кратко перечислим некоторые важные особенности новых европейских и американских Рекомендаций.
1. Большое внимание в них уделено рассмотрению вопросов диагностики хронической ИБС, включая современные высокотехнологичные визуализационные методы (позитронно-эмиссионную томографию, магнитно-резонансную томографию и др.)
2. Обращено внимание на необходимость определения «пре-тестовой вероятности» наличия значимых коронарных поражений (с учетом возраста, пола и характера жалоб). Выбор дальнейших диагностических шагов (выполнять или нет инструментальные тесты, что именно из них выбирать — пробы с физической нагрузкой или визуализационные) строится именно на основе этого показателя.
3. По-прежнему большое значение придается изменению образа жизни пациентов, постоянному образованию больного и его родственников (обеспечение понятной информацией о состоянии здоровья и лечебных подходах), регулярной оценке приверженности к лечению.
4. Официально принято понятие «оптимальной медикаментозной терапии», которое включает применение по крайней мере 1 длительно действующего антиангинального препарата в сочетании со всеми препаратами, уменьшающими степень сердечно-сосудистого риска (ацетилсалициловая кислота + статин + ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или сартан).
5. Специально указано, что в лечении больных с хронической ИБС следует использовать средние или высокие дозы статинов (например, аторвастатин в дозе 20–80 мг/сут.); низкие дозы применяются преимущественно для целей первичной профилактики.
6. Подробно представлена информация о показаниях к выполнению коронарной ангиографии (КАГ), которые можно вкратце суммировать следующим образом. Направлению на КАГ подлежат: 1) больные, у которых на оптимальной медикаментозной терапии сохраняется стенокардия ФК ≥III; 2) пациенты со стенокардией ФК ≤II, у которых на основании клинических данных (с учетом возраста, пола, наличия сахарного диабета, других факторов риска) устанавливается высокий уровень сердечно-сосудистого риска; 3) лица, у которых диагноз остается неясным, несмотря на использование неинвазивных методов обследования.
7. Детально обсуждаются цели выполнения КАГ, показания к коронарной реваскуляризации, выбор ее метода (стентирование или аортокоронарное шунтирование), лечебные подходы после реваскуляризации (в частности подтверждена желательность длительной — до 12 месяцев — «двойной антитромбоцитарной терапии» ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем после стентирования).
8. Перечислены подходы, которые не следует использовать у лиц с хронической ИБС для уменьшения сердечно-сосудистого риска (гормонозамещающая терапия эстрогенами, витамины В, С, В6, В12, бета-каротин, фолиевая кислота, препараты чеснока, добавки селена и хрома).
Далее мы более подробно остановимся на характеристике двух широко применяемых в лечении больных со стабильной стенокардией напряжения препаратах — ивабрадине (Кораксан) и триметазидине (Предуктал MR).
Ивабрадин (Кораксан)
Влияние повышенной ЧСС на ангинальный синдром и сердечно-сосудистый риск при хронической ИБС ЧСС в покое и при нагрузке является важнейшим показателем, определяющим как степень потребления миокардом кислорода, так и объем доставки кислорода к миокарду (именно дисбаланс между этими главнейшими факторами, как указывалось в начале, лежит в основе развития ишемии миокарда). При чрезмерном повышении ЧСС увеличивается потребность миокарда в кровоснабжении, что в условиях наличия коронарного стеноза может способствовать развитию/ усилению ишемизации миокарда. Здесь уместно напомнить, что коронарный кровоток осуществляется преимущественно в период диастолы (одним из важных объяснений является тот факт, что малые интрамиокардиальные коронарные артерии в период систолы подвергаются значимой компрессии). При увеличении ЧСС укорочение сердечного цикла (R-R на ЭКГ) происходит в основном за счет уменьшения продолжительности диастолы; это может приводить к относительному уменьшению доставки кислорода к миокарду. Комбинация повышения потребности миокарда в кислороде и относительного уменьшения его доставки к миокарду лежит в основе связанного с увеличением ЧСС (например, в ходе физической или эмоциональной нагрузки) появления эпизодов стенокардии у лиц с хронической ИБС. Уменьшение чрезмерно высокой ЧСС в течение длительного времени является важным подходом к антиангинальной терапии (β-АБ, не-дигидропиридиновые БКК).
Избыточно высокая ЧСС покоя рассматривается как существенный маркер неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза. Об этом свидетельствует большой массив данных, полученных в целом ряде серьезных эпидемиологических исследований и ретроспективных субанализов крупных РКИ, выполнявшихся на протяжении последних 25 лет и охватывающих лиц различных категорий — от здоровых до пациентов с ИБС и с сердечной недостаточностью со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Весомым дополнением к информации, полученной из ретроспективных и эпидемиологических исследований, явились данные крупного проспективного исследования BEAUTIfUL, в котором среди 5438 больных с хронической ИБС со сниженной систолической функцией ЛЖ, получавших стандартное лечение, отмечены зависящие от ЧСС существенные различия в степени сердечно-сосудистого риска. Показана значимо более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений в группе с исходной ЧСС ≥70 ударов в минуту в сравнении с теми, кто имел меньшие исходные уровни ЧСС (на 34 % выше риск сердечно-сосудистой смерти, р=0,0041; на 53 % выше риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, р 40 %), то в недавно завершившемся большом исследовании SIGNIfY (2014 г.; 19 102 больных с ЧСС ≥ 70 в минуту, из них 12049 пациентов со стенокардией ≥ II функционального класса, получавших отличную стандартную терапию ИБС, в т. ч. антитромбоцитарные препараты, статины; рандомизация на прием плацебо или ивабрадина с титрованием от 15 до 20 мг/сут.; целевая ЧСС — 55–60 в минуту; длительность наблюдения — медиана 27,8 месяца) ивабрадин не продемонстрировал существенного влияния на сердечно-сосудистый прогноз (включая лиц, имевших отчетливо выраженную стенокардию).
Среди факторов, которые предлагаются авторами последнего исследования и его комментаторами для объяснения результатов SIGNIfY, приводятся:
- Во-первых, терапевтический режим назначения Кораксана, использованный в исследовании, отличался от зарегистрированного в инструкции. У >50 % пациентов стартовая дозировка Кораксана была 7,5 мг 2 раза/сут., затем дозировку титровали до 10 мг 2 раза/сут. Только у пациентов >75 лет начинали лечение с 5 мг 2 раза/сут.
- Во-вторых, у части пациентов Кораксан был назначен в комбинации с дилтиаземом или верапамилом, что не рекомендуется в инструкции из-за повышения экспозиции (времени нахождения вещества в крови пациента) ивабрадина и риска дополнительного снижения ЧСС.
ВАЖНО: взаимодействие Кораксана с дилтиаземом или верапамилом оказывает влияние не только на снижение ЧСС, но и на метаболизм этих препаратов (верапамил и дилтиазем являются ингибиторами CYP3A4). В результате повышается риск возникновения брадикардии (17,9 % в Signify vs. 4,6 % в Beautiful у пациентов с исходной ЧСС >70 уд./мин.).
Благодаря исследованию SIGNIFY теперь точно установлено, что в клинической практике следует применять рекомендованные дозировки Кораксана, старт с 5 мг, затем титрация до 7,5 мг 2 раза/сут. под контролем ЧСС, а также не следует назначать Кораксан с сильными ингибиторами CYP3A4 — верапамилом и дилтиаземом, также с макролидными антибиотиками.
К настоящему моменту доказанное влияние ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз при хронической ИБС с синусовым ритмом и ЧСС ≥70 в минуту можно считать:
1) подтвержденным — у лиц, имеющих клинические проявления сердечной недостаточности и фракцию выброса ЛЖ ≤35 % (с учетом данных РКИ SCHIfT);
2) подтвержденным — с уровнями фракции выброса ЛЖ 40 %, в т. ч. у лиц со стенокардией (по данным РКИ SIGNIfY).
В первых двух из этих групп больных с хронической ИБС с синусовым ритмом ивабрадин может широко использоваться (чаще — вместе к β-АБ, но также и вместо них — при их непереносимости) с целью как уменьшения стенокардии, так и улучшения прогноза. В третьей группе он сохраняет свои позиции как эффективный антиангинальный препарат.
В исследовании у пациентов со стабильной ИБС без ДЛЖ/ СН — SIGNIFY — был еще раз подтвержден антиангинальный эффект Кораксана и улучшение качества жизни пациентов с ИБС.
Переносимость ивабрадина (Кораксана)
Ивабрадинхорошопереноситсяиприадекватномназначении редко вызывает значимую (
Шварц В.А., Ахобеков А.А., Киселев А.Р.
Перспективы метаболической терапии при ишемической болезни сердца (ИБС) привлекают внимание ученых в последнее десятилетие. Единственным метаболическим препаратом, имеющим доказанную клиническую эффективность при лечении больных ИБС, является триметазидин, оказывающий антиангинальный и цитопротекторный эффекты, повышающий толерантность к физическим нагрузкам, снижающий степень вегетативной дисфункции и т.д.
Ключевые слова
Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности в большинстве развитых стран мира, составляя в Европе почти половину (47%) от общей смертности [1]. Наибольшее значение в общей смертности лиц до 75 лет имеет ишемическая болезнь сердца (ИБС): 19% среди мужчин и 17% у женщин [1]. Известно, что смертность от ИБС выше в странах восточной Европы, чем западной [1]. При этом в России проблема социальной значимости данного заболевания особо актуальна, так как смертность от ИБС в нашей стране (данные 2012 года), относительно Франции, в 13 раз и 16 раз выше среди мужчин и женщин до 65 лет, соответственно [1]. Данная неутешительная статистика наблюдается, несмотря на значительные достижения последних лет в области профилактики и лечения (медикаментозного и хирургического) ИБС [2-5 и др.]. В этой связи, разработка новых и оптимизация уже имеющихся подходов лечения ИБС остается актуальной проблемой кардиологии.
Наиболее распространенной формой ИБС является стабильная стенокардия напряжения, в основе которой находится несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по атеросклеротически пораженным коронарным артериям [2, 3]. Стандартная медикаментозная терапия ИБС направлена на уменьшение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его доставки, что осуществляется при помощи снижения частоты сердечных сокращений или вазодилатации. Дополнительные эффекты привносит метаболическая терапия, нацеленная на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии и существенно не влияющая на гемодинамику [6].
При ишемии миокарда основным аспектом действия метаболических препаратов является изменение метаболизма кардиомиоцитов в сторону снижения потребления ими кислорода на одну единицу образовываемого аденозинтрифосфата (АТФ) [7]. Среди множества метаболических препаратов эффективность при лечении ИБС, в частности, стабильной стенокардии, объективно доказана только для триметазидина 10 (оригинальный препарат – Предуктал МВ (Servier, Франция)), который улучшает метаболический статус ишемизированного миокарда за счет частичного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацил СоА-тиолазы (данный фермент необходимо для окисления жирных кислот) [7], обусловливающего переключение клеток миокарда на окисление глюкозы. Триметазидин активирует обмен фосфолипидов и их включение в мембрану, усиливая ее защитные свойства [11], снижает образование свободных радикалов и других биологически активных веществ [12, 13]. Также препарат снижает выведение из клеток лактатдегидрогеназы, провоцируемое свободными радикалами [12] и блокирует проникновение нейтрофилов в миокард [14]. Таким образом, лечение триметазидином повышает эффективность образования АТФ, снижает дефицит кислорода и оказывает цитопротекторный эффект на клетки миокарда, защищая от отрицательных последствий ишемии (как хронической, так и острой) [15, 16].
В ряде клинических исследований у больных со стенокардией напряжения триметазидин, по сравнению с плацебо, улучшал показатели велоэргометрических тестов, в частности, снижал более чем в два раза частоту стенокардии и, соответственно, потребность в нитроглицерине, а также повышал толерантность к физическим нагрузкам. Существует даже мнение, что по своим антиангинальным свойствам препарат приближается к антагонистам кальция и бета-адреноблокаторам 17.
Показательными, с точки зрения оценки эффективности триметазидина при лечении ИБС, являются результаты исследования TRIMPOL-I, включившего в себя 700 пациентов со стабильной стенокардией и перенесенным инфарктом миокарда (коронарный атеросклероз был подтвержден ангиографически), у которых добавление триметазидина к стандартной антингинальной терапии статистически значимо повышало переносимость физических нагрузок и снижало функциональный класс стенокардии [23]. При этом 98% пациентов хорошо переносили прием препарата [23]. Отметим, что по данным исследования TIGER триметазидин в дозе 60 мг в сутки позволил получить схожий положительный эффект даже у пожилых пациентов, рефрактерных к стандартной антиангинальной терапии [24]. Хотя в эксперименте было показано некоторое возрастное снижение эффективности триметазидина при ИБС [25]. Известно также снижение степени вегетативной дисфункции в сердечно-сосудистой системе на фоне приема препарата при ИБС [26, 27].
Антиангинальный эффект триметазидина и положительное влияние на переносимость физических нагрузок при его применении в комплексной терапии у больных ИБС были подтверждены и в некоторых других исследованиях [28-30 и др.]. По данным мета-анализа, проведенного N. Danchin и соавт. [31], эффективность триметазидина сравнима с другими антиангинальными препаратами, не оказывающими влияния на частоту сердечных сокращений. В исследовании X. Xu и соавт. [32] было показано положительное влияние триметазидина на частоту развития стенокардии, структуру и функцию левого желудочка сердца после выполнения коронарного стентирования у пожилых пациентов с ИБС и сахарным диабетом, а также многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Существуют также данные о положительном влиянии триметазидина на миокард в рамках предоперационной подготовки к хирургической реваскуляризации у пациентов с ИБС [33]. Однако существуют и противоположные данные об антиангинальной активности триметазидина. Например, S. Sandhiya и соавторы [34] сообщают об отсутствии значимого снижения частоты приступов стенокардии на фоне лечения данным препаратом.
Таким образом, триметазидин может рассматриваться как эффективный препарат метаболической терапии у пациентов с ИБС.
Загрузка...