Без препаратов из группы органических нитратов сложно представить терапию ишемической болезни сердца. Эти лекарства применяются для профилактики и снятия болевого синдрома за грудиной при стенокардии и инфаркте.
Классификация
К нитратам относят три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.
По длительности действия эти лекарства делят на:
- короткодействующие (до 1 часа);
- умеренно пролонгированные (действуют 1-6 часов);
- значительно пролонгированные (от 6 до 24 часов).
В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:
- вводимые в полость рта (оральные): таблетки, аэрозоли, пластинки;
- принимаемые внутрь (пероральные): таблетки и капсулы;
- инъекционные: растворы для длительного медленного внутривенного введения.
В аптеках можно найти такие препараты нитратов:
- нитроглицерин: Нитро и Нитро Поль Инфуз (для в/в инфузий), Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитрокор, Нитролонг, Нитроминт, Нитронг Форте, Нитроспрей, Нитроспринт, Перлинганит, Сустак Форте, пленки Тринитролонг;
- изосорбида динитрат: Динисорб, Изакардин, Изокет, Кардикет, Нитросорбид;
- изосорбида-5-мононитрат: Монизол, Моно Мак, Моно Ром Ретард, Монолонг, Моносан, Моночникве и Моночинкве ретард, Оликард 60 Ретард, Пектрол, Эфокс 20, Эфокс Лонг.
Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.
Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.
Механизм действия
Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.
Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.
Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.
Еще одно свойство этих лекарств – способность снижать склеивание (агрегацию) тромбоцитов и улучшение текучести крови. В результате такого комплексного действия сердце гораздо лучше переносит нагрузку, а ишемия миокарда возникает при более значительном усилии.
В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются. Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа. Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.
Особенности применения нитратов с разной длительностью действия
Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).
Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».
Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.
Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.
Удобны пластыри с нитроглицерином:
- они обеспечивают равномерное поступление препарата в кровь в течение всего дня;
- нитроглицерин всасывается в кровь, не попадая в печень;
- на ночь пластырь можно убрать, что обеспечивает «безнитратное окно», в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается.
Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.
Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.
Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).
Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.
Толерантность и синдром отмены
При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает. Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза. Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.
В клинике часто используют «спорадическое» применение нитратов, когда их назначают перед планируемой физической нагрузкой.
Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.
Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.
Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.
Нитраты при ИБС
При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль. Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа. При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.
При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.
При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в дозе 40-60 мг 1-2 раза в день.
При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.
Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.
Побочные эффекты и противопоказания
Вероятные побочные эффекты:
- развитие толерантности;
- головная боль, головокружение;
- покраснение лица;
- учащение сердцебиения;
- снижение давления, обморок.
Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:
- любые формы шока и коллапса со снижением систолического давления менее 100 мм Hg, диастолического – менее 60 мм Hg;
- инфаркт миокарда со снижением АД;
- констриктивный вариант перикардита;
- сердечная тампонада;
- отек легких, вызванный ядовитыми газами или другими отравляющими веществами;
- повышенное внутричерепное давление (геморрагический инсульт, травма мозга);
- закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся высоким внутриглазным давлением;
- индивидуальная непереносимость.
Препараты подгрупп исключены. Включить
Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.
Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.
Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.
Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.
Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.
По механизму действия.
Средства, угнетающие СДЦ: клонидин, метилдофа, гуанфацин
Ганглиоблокаторы: азаметоний, трепирий
Симпатолитики: резерпин, гуанфацин
Ингибиторы фосфодиэстеразы: папаверин, аминофиллин и др.
Вещества с аденозиновым механизмом действия: дипиридамол
Донаторы NO: нитроглицерин, натрия нитропруссид и др.
Блокаторы Cа 2+ -каналов:верапамил и др.
Активаторы К + -каналов:миноксидил, диазоксид
Разные средства: магния сульфат, бендазол
Средства, влияющие на РААС:эналаприл, лозартан и др.
Вещества смешанного действия:нитраты, магния сульфат
По направленности действия.
влияющие на регионарное кровообращение (применяемые при ИБС, спазмах сосудов мозга, конечностей)
влияющие на системное кровообращение (гипотензивные средства).
Средства, применяемые при ибс (Антиангинальные средства)
ИБС – острое или хроническое поражение сердечной мышцы вследствие несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и возможностями его кровоснабжения.
Клинически стенокардия характеризуется эпизодическим появлением приступообразной боли, чувства дискомфорта или давления, сжимания в области сердца. Болевые ощущения могут распространяться в левую руку, плечо, под левую лопатку. Приступ может сопровождаться одышкой, тошнотой, рвотой, головокружением.
Принципы лечения стенокардии
Увеличение доставки кислорода к сердцу– коронаролитики.
Уменьшение потребности сердца в кислороде.Используют лекарства, снижающие работу сердца и ритм сердечных сокращений.
Снижение свертываемости крови:
антиагреганты: аспирин, тиклид, клопидогрель
антикоагулянты: гепарин, варфарин.
Улучшение метаболизма сердечной мышцы, повышение устойчивости сердца к гипоксии – кардиопротекторы (средства метаболической защиты): триметазидин, милдронат, рибоксин
Проведение этиотропной терапии – специальные гиполипидемические средства колестипол, клофибрат, ловастатин, липостабил и др.
6) Уменьшение нервнопсихического напряжения – психоседативные лекарственные средства.
Классификация по характеру действия
Средства, расширяющие коронарные сосуды и уменьшающие потребность миокарда в кислороде: нитраты, антагонисты кальция, амиодарон, никорандил
Средства, расширяющие коронарные сосуды (коронаролитики): дипиридамол
Средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде: β-адреноблокаторы.
Средства, улучшающие метаболизм миокарда: средства метаболической терапиии – кокарбоксилаза, рибоксин, триметазидин и др.
Классификация по применению при стенокардии
Средства для купирования приступов стенокардии: нитроглицерин.
Средства для профилактики приступов стенокардии: все остальные вещества.
Органические нитраты.
А) короткого действия–нитроглицеринв таблетках для сублингвального применения; в капсулах с масляным раствором нитроглицерина; спиртовой раствор нитроглицерина (применяется под язык на кусочке сахара); аэрозольная форманитроминт-аэрозоль(р.д. 0,4 мг),нитроспрей(аэрозольные формы лучше хранятся, быстрее вызывают эффект), препараты для инъекцийнитроинитро мак.
Б) пролонгированного действия– сустак, нитронг, пластырь нитродерм, 2% нитромазь, пленки тринитролонг.
2) Препараты изосорбида динитрата: изодинит, нитросорбид (короткого действия); изосорб ретард, кардонит ретард (длительного действия).
3) Препараты изосорбид-5-мононитрата– обладают 100% биодоступностью, практически не разрушаются в печени, длительно действуют (назначаются 1-2 раза в сутки): изосорбид мононитрат, моно мак, моночинкве (эффективен при стенокардии любой тяжести, при сердечной недостаточности, безопасен).
4).Нитратоподобные соединения: молсидомин
механизм антиангинального действия нитроглицерина
Оказывает смешанное смешанное действие: обладает нейротропными и миотропными эффектами.
Нейротропное действиесвязано со способностью рефлекторно блокировать центральные и периферические звенья коронаросуживающих рефлексов, что приводит к расширению сосудов.
Миотропное действие:нитроглицерин и другие нитраты взаимодействуют сSH-группами цистеина в эндотелии сосудов, образуется нитрозоцистеин и оксид азота NO (эндотелиальный миорелаксирующий фактор).NOактивирует цитозольную гуанилатциклазу и увеличивает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках. цГМФ активирует протеинкиназуGи кальциевую АТФазу, которая способствует переходу ионов кальция из цитоплазмы в СПР, сосуды расширяются (в большей степени действует на вены).
Расширение вен приводит к уменьшению венозного возврата и снижению преднагрузки на сердце. Расширение артерий уменьшает периферическое сопротивление току крови, снижает постнагрузку. Напряжение мышц желудочков сердца уменьшается, и потребность сердца в кислороде снижается.
Нитроглицерин увеличивает доставку кислорода к сердцу, так как расширяет крупные коронарные сосуды, и перераспределяет кровь из эпикарда в эндокард, из здоровых участков сердца в ишимизированные. Он снижает диастолическое напряжение желудочков и улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Кроме того, нитраты увеличивают образование простациклина и снижают синтез тромбоксана, что уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов и улучшает микроциркуляцию.
Нитраты расширяют сосуды верхней половины туловища.
Нитраты короткого действия при сублингвальном применении вызывают быстрое, в течение 1-2 минут наступление эффекта, но действуют в течение 30 минут, поэтому используются только для купирования приступа стенокардии.
Побочные эффекты нитроглицерина: артериальная гипотония и рефлекторная тахикардия; головная боль (связана с гипоксией мозга и увеличением внутричерепного давления); толерантность (возникает через 1,5-2 месяца после непрерывного применения нитроглицерина и связана с дефицитомSH-групп). Для повышения чувствительности к препарату назначают донаторыSH-групп (унитиол, АСС, метионин).
Препараты длительного действия применяются для предупреждения приступов стенокардии.
Сустакисустонит – изготовлены методом микрокапсулирования: часть нитроглицерина высвобождается немедленно и действует по истечении 10-15 мин с момента введения, а остальная часть освобождается постепенно и равномерно и действует от 4-5 часов (сустак) до 10-12 часов (сустонит). Таблетки проглатываются целиком, на разламываются и на разжевываются.
Нитронг– содержит гранулы, из которых в кишечнике в течение длительного времени высвобождается нитроглицерин. Действие начинается через час и продолжается 8-10 часов.
Тринитролонг – нитроглицерин в составе пленки, которая приклеивается на десну: концентрация нитроглицерина определяется в крови через 2 минуты, активность сохраняется в течение 4-6 часов. Используется для профилактики и купирования приступов стенокардии.
Трансдермальные системы (пластыри, диски, мази), обеспечивают равномерное поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Применяются у больных с ночной формой стенокардии, при сочетании стенокардии с сердечной недостаточностью. К трансдермальным формам нитроглицерина быстрее развивается привыкание.
Нитромазь –наносят на кожу в области груди. Дозируется: 0,5 см=3 мг нитроглицерина, эффект через 30-40 минут, длительность 5 часов.
Эффективность остальных нитратов несколько меньше, чем пролонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие развивается через 30 минут и длится от 2 до 12 часов. Связываются с белками плазмы крови.
При лечении тяжелых форм стенокардии нитраты обычно комбинируют с бета-адреноблокаторами или антагонистами кальция (верапамилом, дилтиаземом).
Нитраты назначают при стенокардии, сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда, отеке легких.
Загрузка...