Антикоагулянты нового поколения при фибрилляции предсердий препараты

На сегодняшний день кардиологи не мыслят лечение фибрилляции предсердий без назначения антикоагулянтов. Ещё несколько десятилетий назад эта патология приводила к тромботическим изменениям и осложнениям, которые значительно ухудшают прогноз жизни больных людей.

История применения антикоагулянтов

Полвека назад впервые в медицинской практике стал использоваться варфарин. Возможность его внутреннего применения очень упрощает использование препарата. При этом применять варфарин нельзя со многими лекарственными веществами, а также необходимо постоянно контролировать свёртывающую систему крови для того, чтобы правильно проводить коррекцию дозировки. Именно из-за этих особенностей медицине требовались новые антикоагулянты, применение которых было менее сложным.

Работа свёртывающей системы

Остановку кровотечения осуществляет внешний механизм. Его запускает тканевой свёртывающий фактор. Когда происходит повреждение внутренней выстилки сосуда, тканевой фактор попадает в кровь и активирует ряд факторов свёртывающей системы.

Вследствие этих превращение протромбин трансформируется в тромбин. Каскад дальнейших реакций запускает образование из фибриногена фибрина.

Действия антикоагулянтов различных групп

Гепарин, попадая в кровь, инактивирует факторы свёртывания, а антикоагулянты непрямого действия предотвращают переход витамина К в активную форму.

Из более новых препаратов можно выделить антикоагулянты, которые ингибируют фактор Х. Они подавляют активность фактора Х путём связывания с ним напрямую. Это приводит к невозможности фибринообразования.

Исследования новых препаратов с варфарином

Проводились исследования RE-LY и ROCKET AF, которые ставили целью изучить эффективность и безопасность применения ингибиторов фактора Х и варфарина у пациентов с наличием фибрилляций предсердий.

В первом исследовании изучался дабигартран, являющийся прямым ингибитором тромбина. Назначался препарат в двух дозировках — по 110 и 150 мг дважды в день. Второе исследование было основано на изучении ингибитора фактора Х ривароксабана, использовавшегося в дозировке 20 мг 1 раз в сутки.

Исследование ARISTOTLE

Помимо двух выше упомянутых исследований проводилось и третье ARISTOTLE с изучением действия апиксабана в качестве средства для предотвращения развития инсульта при фибрилляции предсердий. В этом мероприятии принимало участие более 18 тысяч пациентов. Больных разделили на две группы. В одной группе для лечения использовался апиксабан — ингибитор фактора Х, а в другой — варфарин.

В ходе работы учёные выявили, что апиксабан намного эффективнее и безопаснее варфарина, причём снижает риск системной эмболии на 22% и риск массивных кровотечений на 30%.

Выводы трёх исследований

Схожесть выводов всех трёх исследований оказалась налицо. Все новые лекарственные препараты оказались намного эффективнее варфарина (препарат из группы прямые антикоагулянты) в снижении риска развития геморрагического инсульта.

Из трёх исследуемых препаратов в снижении риска ишемического инсульта был отмечен только дабигартан. Он действовал в этом направлении намного лучше варфарина. Однако, несмотря на такое влияние, дабигартан оказывал значительно больший эффект, как препарат снижающий риск геморрагического инсульта, чем ишемического.

Все без исключения исследуемые препараты приводили к достоверному снижению кровотечений массивного характера. Это свидетельствует о том, что новые антикоагулянты намного безопаснее в риске развития кровотечений, чем варфарин у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Кроме того, три препарата показали хорошие результаты в снижении вероятности смертельного исхода. В проведенном исследовании RE-LY риск смерти снизился до пограничных цифр при назначении дабигартана в дозировке 0,15 г.

В другом исследовании ROCKET AF наблюдались подобные тенденции в отношении препарата ривароксабана.

В общей сложности вероятность смерти у пациентов с фибрилляцией предсердий при назначении новых антикоагулянтов снизилась на 10%.

Различия в исследованиях

Необходимо отметить, что формат трёх исследований отличался друг от друга. К примеру, в исследовании RE-LY в группы дабигартана и варфарина пациенты распределялись не скрытым методом, чего нельзя сказать о двух других.

Также в RE-LY и ARISTOTLE пациенты отбирались минимум с одним фактором риска инсульта, а в ROCKET AF включались пациенты более тяжёлые.

Вследствие таких разночтений достаточно сложно сравнивать и унифицировать результаты из различных исследований. Для того, чтобы сравнить эффективность препаратов между собой, проводятся прямые сравнительные исследования, которые на данный момент провести нет возможности.

Дееспособны ли новые препараты антикоагулянты?

Ингибиторы тромбина и фактора Х отличаются от других антикоагулянтов тем, что при их применении нет необходимости проводить постоянные анализы крови на предмет свёртываемости. При этом эффективность их остаётся на стабильно высоком уровне и может быть сопоставлена с эффективностью от использования непрямых антикоагулянтов.

На данный момент нет ответа об эффективности антикоагулянтов нового поколения в будущем и нет ответа на вопрос, будут ли они лучше варфарина. Самым значительным камнем преткновения при использовании данных лекарственных средств будет, несомненно, цена.

Некоторые исследователи отрицают наличие высокой стоимости и говорят о том, что экономическая эффективность применения дабигартана будет даже выше, чем у варфарина.

Переход со старых антикоагулянтов на новые

Может не понадобиться такой переход тем пациентам, у которых хорошо контролируется свёртываемость уже в течение длительного времени.

Также отметим, что коагулянты, призванные нивелировать эффект новых антикоагулянтов пребывают на стадии активной разработки.

В связи с этими фактами место основного антикоагулянта при фибрилляции предсердий ещё долгое время будет прочно занято варфарином. Конечно, новые лекарственные вещества забыты не будут и станут использоваться в основном при риске развития массивных кровотечений.

У пациентов с фибрилляцией предсердий риск инсульта в пять — семь раз выше, чем в общей популяции. В течение длительного времени для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий врачи использовали варфарин. Сейчас появились новые пероральные антикоагулянты, прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и ингибиторы фактора Ха (ривароксабан и апиксабан), которые были изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях и одобрены в Соединенных Штатах и ​​Европе для профилактики кардиоэмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

На научной сессии Американской ассоциации сердца этой осенью были представлены данные ENGAGE AF-TIMI 48, в котором сравнивались эдоксабан (ингибитор фактора Ха) и варфарин. С появлением новых пероральных антикоагулянтов у многих врачей возникает вопрос: » Как подобрать препарат пациенту? «

Новые пероральные антикоагулянты эффективнее и безопаснее варфарина. Так в профилактике инсульта и системной эмболии апиксабан в ARISTOTLE и дабигатран в RE-LY оказались лучше варфарина, а ривароксабан в ROCKET-AF не уступил варфарину. Апиксабан был единственным новым пероральным антикоагулянтом, превосшедшим варфарин в отношении общей смертности и кровотечений, хотя все новые пероральные антикоагулянты имели меньшую частоту геморрагических инсультов и внутричерепных кровотечений по сравнению с варфарином.

Стоимость препаратов является важным фактором, влияющим на доступность новых пероральных антикоагулянтов и принятие решения. Фармакокинетика и фармакодинамика каждого антикоагулянта зависит от популяции пациентов. Клинические испытания новых пероральных антикоагулянтов проводились с участием разных групп пациентов. Так у пациентов с умеренным нарушением функции почек наибольшее снижение риска наблюдалось на фоне применения апиксабана по сравнению с варфарином. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью в качестве антикоагулянта лучше рассмотреть апиксабан или ривароксабан, у которых почечный клиренс 27% и 36% соответственно, чем дабигатран (почечный клиренс 80 %). Варфарин остается препаратом выбора для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

При выборе нового перорального антикоагулянта для пациентов старшей возрастной группы важно иметь в виду высокий риск острого повреждения почек. Средний возраст пациентов в ARISTOTLE, RE-LY и ROCKET-AF составил 70, 71.5 и 73 года соответственно, ​​ в ARISTOTLE и ROCKET-AF более 25% из всех пациентов были пациенты старше 75 лет. Кратность приема у пациентов старшей возрастной группы также имеет значение. Однократный прием ривароксабана более привлекателен, чем двукратный прием апиксабана или дабигатрана.

У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, применение дабигатрана остается под вопросом, поэтому лучше использовать апиксабан или ривароксабан. В ROCKET-AF ривароксабан оказался таким же эффективным как варфарин у пациентов с высоким риском инсульта, в исследованиях новых пероральных антикоагулянтов ривароксабан показал лучшие результаты у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), но также разумно рассмотреть применение апиксабана и дабигатрана у этих пациентов.

Варфарин следует использовать у пациентов с пороками клапанов/механическими клапанами, учитывая досрочное прекращение исследования RE-ALIGN (сравнени варфарина с дабигатраном у пациентов с механическими клапанами) в связи с увеличением частоты тромбоэмболических и геморрагических осложнений у пациентов на дабигатране. Есть ограниченные данные о применении новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с печеночной недостаточностью (активные заболевания печени или функциональные пробы печени в два раза превышают верхнюю границу нормы), экстремально низким ( 120 кг) весом и пациенты, получающие тройную терапию (антикоагулянты, аспирин и ингибиторы P2Y12). Таким образом, у этих пациентов может быть предпочтительным использование варфарина, пока не будут доступны дополнительные данные.

В конечном счете, ценности и предпочтения пациента, а также стоимость являются ключевыми факторами, которые должны быть включены в алгоритм принятия решений.

Ключевые слова
мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, фибрилляция-трепетание предсердий, международное нормализованное отношение, тромбоэмболические осложнения, кровотечение, антиагреганты, антикоагулянты

Key words
atrial fibrillation, atrial fibrillation, atrial fibrillation/flutter, international normalized ratio, thromboembolism, bleeding, antiaggregants, anticoagulants

Аннотация
Рассматриваются результаты исследований, посвященных применению антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий, излагаются данные, посвященные разработке новых антикоагулянтов.

Annotation
The results of studies of the use of the anticoagulant and antiaggregant therapy for prevention of throboembolism due to atrial fibrillation are considered. The information regarding the development of novel anticoagulants is given.

Автор
Рычков, А. Ю.

Номера и рубрики
ВА-N50 от 21/01/2008, стр. 46-49

По современным представлениям фибрилляция предсердий (ФП) способствует возникновению тромбоэмболических осложнений, и в первую очередь ишемического инсульта. Риск ишемических инсультов у больных с ФП неревматической этиологии может достигать 18% в год, что в 2-7 раз больше, чем у пациентов с синусовым ритмом. Это подтверждается данными эпидемиологических исследований и имеет патогенетическое обоснование. При ФП активизируются сложные тромбоэмболические механизмы, включающие взаимодействие факторов риска, связанных со стазом крови в предсердии, эндотелиальной дисфункцией и системной и, возможно, локальной гиперкоагуляцией [9].

На протяжении последнего десятилетия, и особенно последних 5 лет, после публикации первого издания в 2001 AHA/ACC/ESC guidelines и соответствующих национальных рекомендаций [1], назначение варфарина широко применяется с целью первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП. Действующее Российское Федеральное руководство по использованию лекарственных средств [2] расценивает профилактику тромбоэмболии при ФП у больных высокого риска, как показание для назначения варфарина с категорией доказательства «А».

Механизм действия варфарина определяется подавлением образования восстановленной формы витамина К. В результате, формируется нарушение функции факторов свертывания, проявляется неспособностью взаимодействовать с фосфолипидной поверхностью, инициируя запуск коагуляционного каскада. Под влиянием непрямых антикоагулянтов, в частности варфарина, нарушается выработка полноценных протромбина, VII, IX и X факторов свертывания крови, протеинов C и S [7].

По данным метаанализа 29 рандомизированных клинических исследований, включавших в себя 28044 пациента (средний возраст — 71 год; наблюдение в среднем — 1,5 года). Варфарин снижает риск ишемического инсульта в сравнении с плацебо на 64% (ДИ 49-74%), антиагреганты (аспирин) на 22% (ДИ 6-35%). Варфарин был эффективнее антиагрегантов на 39% (ДИ 22-52%). Риск геморрагического инсульта при лечении варфарином не превышает 0,3% в год, примерно таков же риск возникновения больших кровотечений [10]. Таким образом, отмечено снижение риска примерно на 60% в сравнении с плацебо или 40% в сравнении с антиагрегантами, при этом риск осложнений в пределах 1% в год, следовательно, профилактическое назначение варфарина целесообразно только при риске ишемического инсульта значительно >2% в год, что определяется по шкале CHADS2 [9]. Сегодня общепринято, что использование варфарина в группах умеренного и высокого риска может уменьшить частоту инсультов, и определены показания для его назначения. Тем не менее, остается ряд вопросов.

Во-первых, в какой степени мы реально спасаем больных. По данным метаанализа 8 рандомизированных клинических исследований сравнения варфарина и аспирина, включавших в себя 9598 пациентов (наблюдение в среднем — 1,9 года) варфарин существенно снижал вероятность возникновения всех острых нарушений мозгового кровообращения и ишемических инсультов, при этом недостоверно снижалась частота летальных инсультов и инфаркта миокарда (табл. 1). В то же время, сердечная и общая смертность практически не менялись и значительно, почти в 2 раза возрастал риск геморрагических инсультов и больших кровотечений [5]. То есть, снижение частоты ишемических инсультов не улучшает прогноз жизни, хотя, скорее всего, уменьшает инвалидизацию пациентов, что тоже имеет немаловажное значение.

Во-вторых, до конца не ясно насколько варфарин безопасен. Как уже обсуждалось ранее, возрастающий вдвое риск геморрагических осложнений в контролируемых клинических исследованиях не превышает 0,6% [5, 10]. Но всем известно, насколько качественный контроль свертываемости характерен для исследовательских центров, и не ясно, что реально происходит в широкой клинической практике. Эксперты FDA констатируют: использование варфарина в США возрастает, и кровотечения, обусловленные его приемом — превалирующая побочная реакция лекарственных средств и важная причина смерти. По их данным варфарин назначался амбулаторно 21 миллиону пациентов в 1998 г и уже 31 миллиону в 2004 г, рост составил 45%. При этом с 1990 по 2000 варфарин стабильно находился в числе 10 препаратов с наибольшим количеством зарегистрированных побочных эффектов, а в 2003 и 2004 годах являлся основной причиной смерти от побочных эффектов лекарственных средств. Реальная частота больших кровотечений в целом достигает 10-16% [14].

Кроме того, известны сложности подбора дозы и контроля терапии, обусловленные воздействием, как минимум, на 6 факторов с различной длительностью полужизни и нестабильным действием препарата, обусловленным зависимостью от функционального состояния печени, генетических факторов, характера питания, лекарственного взаимодействия и т.п. Обязателен регулярный контроль антикоагуляции, осуществляемый по определению международного нормализованного отношения (МНО). Основные недостатки непрямых антикоагулянтов, в частности варфарина, и возможные пути их коррекции представлены в табл. 2.

Варфарин, являющийся основным средством профилактики тромбоэмболических осложнений ФП, не может нас полностью устраивать, как по эффективности и безопасности, так и по простоте использования. Возможной альтернативой являются антиагреганты и антикоагулянты нового поколения. Требования к идеальному препарату для медикаментозной профилактики тромбоза можно определить по следующим критериям [6]: хорошая биодоступность, отсутствие пищевого и лекарственного взаимодействия, быстрое начало действия, широкое терапевтическое окно, предсказуемое действие (без необходимости мониторинга), доступность антидота, отсутствие неожиданной токсичности, реальная цена, механизмы обеспечения гарантированного комплайнса при терапии.

Перспективность применения комбинации антиагрегантов вызывает сомнения. Исследование ACTIVE-W, в рамках которого проводилось сравнение комбинации клопидогрель + аспирин и варфарина по эффективности профилактики сосудистых осложнений у больных с ФП, прекращено досрочно в сентябре 2005 г, из-за явного преимущества варфарина при одинаковом риске осложнений [3].

Читайте также
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...
Adblock
detector
Версия для печати
PDFs